Cáncer de mama: ¿un término, muchas entidades?

El cáncer de mama, más que constituir una entidad monolítica, comprende tumores heterogéneos con diferentes características clínicas, curso de la enfermedad y respuestas a tratamientos específicos. Las características intrínsecas del tumor, incluidas las clasificaciones histológicas e inmunopatológicas clásicas, así como los subtipos moleculares descritos más recientemente, separan los tumores de mama en múltiples grupos. Las características extrínsecas del tumor, incluida la configuración micro ambiental, también tienen importancia pronóstica y amplían aún más la lista de variables que definen el tumor.

Una mejor comprensión de las características que subyacen a la heterogeneidad, así como de los mecanismos y las consecuencias de sus interacciones, es esencial para mejorar la orientación de las terapias existentes y desarrollar nuevos agentes que aborden combinaciones específicas de características. Arquitectura normal de la mama Para entender cómo surge tal variación, es instructivo examinar la arquitectura normal del entorno de la mama.

Cada lóbulo surge de múltiples lobulillos, que se conectan a un conducto interlobulillar terminal común. Estos conductos luego continúan hasta su salida en el pezón. Histológicamente, los lobulillos y los conductos están revestidos por una sola capa de células epiteliales luminales, rodeadas de células mioepiteliales orientadas transversalmente. Estas estructuras están separadas del tejido circundante, o estroma, por una membrana basal, cuya ruptura distingue el carcinoma invasivo del carcinoma in situ.

El estroma circundante comprende ECM, células discretas (por ejemplo, fibroblastos, células inmunitarias y adipocitos) y estructuras organizadas (p. ej., vasos sanguíneos), cada una de las cuales contribuye a la configuración general del micro ambiente local.
A) Arquitectura mamaria normal.
B) Tumor de mama y estroma circundante. TAM, macrófago asociado a tumor.
C) Heterogeneidad estructural.

La patología clásica ha segregado los tumores de mama en múltiples categorías, según su morfología general y organización estructural. El tipo más común observado e informado es el carcinoma ductal invasivo, no especificado (IDC NOS; alrededor del 75% de los casos), mientras que el carcinoma lobulillar invasivo (ILC) representa el siguiente tipo histológico más frecuente de tumor de mama (alrededor del 10% de los casos).

Juntas, estas dos categorías y sus combinaciones constituyen la gran mayoría (alrededor del 90%) de los cánceres de mama, mientras que el resto se clasifica como medular, neuroendocrino, tubular, apocrino, metaplásico, mucinoso (A y B), inflamatorio, comedón, adenoide. tipos quísticos y micropapilares. Curiosamente, el tipo histológico está relacionado con el pronóstico. Mientras que los carcinomas IDC NOS, ILC, apocrinos y medulares tienen tasas de supervivencia a 10 años similares, los carcinomas adenoides quísticos, medulares, mucinosos y tubulares exhiben resultados generales relativamente mejores (4-6).

Sin embargo, la rareza de los tumores específicos que no son ILC/no IDC (conocidos como tipos especiales) ha resultado en una relativa escasez de caracterización en profundidad de cohortes más grandes de tales casos y, por lo tanto, los detalles de cómo pertenecer a estos grupos interactúa con otros factores que contribuyen a la heterogeneidad del tumor no se conocen bien.

Clasificaciones inmunopatológicasHace tiempo que se reconoce la presencia de marcadores específicos en el cáncer de mama tanto para definir subtipos con pronóstico general diferencial como para identificar tumores susceptibles de tratamientos dirigidos. Los principales marcadores evaluados son el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor epidérmico humano 2 (HER2). La expresión de los dos primeros se analiza casi exclusivamente mediante métodos basados en inmunohistoquímica (IHC), que informan los niveles de las proteínas correspondientes, mientras que los ensayos de HER2 combinan enfoques IHC y FISH. Los resultados ambiguos de HER2 derivados de IHC se someten a pruebas FISH para la amplificación genómica de HER2; los casos en los que la proporción global de copias del gen HER2 a las de su cromosoma es superior a 2,2 se notifican como HER2+. El estado de ER se utiliza para identificar tumores que pueden responder a la terapia antiestrógeno (endocrina), incluidos los antagonistas de ER o los inhibidores de la aromatasa, que se dirigen a la señalización dependiente de ER.

El estado de PR, generalmente relacionado con el estado de ER, tiene menos importancia clínica. El estado de PR no parece predecir el beneficio relativo de tipos específicos de terapia endocrina y, en general, los casos de ER+/PR+ pueden no recibir un beneficio adicional de la terapia endocrina en comparación con los casos de ER+/PR-. Los casos de HER2+ se tratan con terapias dirigidas, como el anticuerpo monoclonal trastuzumab, que se une a HER2, media la citotoxicidad dependiente de anticuerpos e interrumpe la señalización dependiente de HER2.

Actualmente no existe una terapia dirigida estándar para los casos evaluados como ER- y HER- por IHC, aunque esto representa un área intensiva de investigación. Las combinaciones de estos marcadores permiten la asignación de casos individuales a categorías específicas, a saber, ER+ (ER+/HER2-), HER2+ (ER-/HER2+), triple negativo (TN; ER-/PR-/HER2-) y triple positivo. (ER+/PR+/HER2+). Desde el punto de vista del pronóstico, los tumores ER+ exhiben el mejor resultado general. Tras el advenimiento de las terapias dirigidas contra HER2, los tumores HER2+, que anteriormente se asociaban con un resultado deficiente, ahora muestran un mejor resultado general cuando se tratan con dichas terapias.

Los tumores TN, por otro lado, están relacionados con el peor pronóstico entre los subtipos (19), mientras que los casos triple positivos parecían tener un pronóstico intermedio entre los casos ER+ y HER2+ antes de la introducción de tratamientos dirigidos contra HER2.

Heterogeneidad intratumoral

Es importante señalar que la heterogeneidad dentro de los tumores individuales es significativamente más prevalente de lo que indicarían las asignaciones de estado por los ensayos dirigidos a ER, PR y HER2 descritos anteriormente. Por ejemplo, actualmente se informa el estado de ER+ cuando la proporción de células tumorales ER+ dentro del tumor supera el umbral del 1%, mientras que el umbral de IHC para la positividad de HER2 se alcanza cuando más del 30% de las células muestran una fuerte expresión de HER2 asociada a la membrana.

Estos umbrales bajos necesariamente implican que, en muchos casos, la mayoría de las células tumorales presentan características de visualización inconsistentes con el estado general asignado. Además, el curso clínico de la enfermedad puede estar gobernado por alteraciones que ocurren dentro de subconjuntos relativamente pequeños de células tumorales primarias.

Esto se refleja en las diferencias entre el tumor primario y las lesiones metastásicas en el estado de ER/HER2 y en los niveles genómicos. En este contexto, es importante tener en cuenta que los umbrales de notificación varían con el tiempo y entre laboratorios (p. ej., el umbral para la positividad de ER ha cambiado del 10% al 1% de las células tumorales que muestran positividad de ER en el análisis IHC; ref. 24). Por lo tanto, las conclusiones y correlaciones basadas en el estado del receptor informado de diferentes estudios pueden no ser directamente comparables.

También existe una heterogeneidad intratumoral significativa a nivel genómico. La investigación de regiones tumorales discretas mediante hibridación genómica comparativa estableció que había una heterogeneidad genómica significativa en más de la mitad (5 de 9) de todos los tumores examinados. Los estudios de alteraciones genómicas en múltiples células individuales de tumores individuales han revelado que más de la mitad de las muestras examinadas son poligenómicas y contienen múltiples subpoblaciones clonales que pueden estar espacialmente separadas o entremezcladas. Se requerirán estudios futuros para abordar la implicación de estas observaciones.

Heterogeneidad molecular a nivel de expresión génica

Durante la última década, el advenimiento de tecnologías de perfiles de expresión génica basadas en micromatrices de alto rendimiento/alto contenido ha facilitado estudios a escala relativamente grande de cohortes de cáncer de mama, lo que ha llevado a la identificación de múltiples subtipos moleculares de cáncer de mama. Los estudios realizados por Perou y colegas describieron subtipos moleculares definidos por distintas firmas transcripcionales que recapitulan parcialmente las clases inmunopatológicas originales, al tiempo que agregan un nivel adicional de detalle. Dos subtipos luminales (A y B) contienen principalmente casos ER+ y se distinguen por la presencia de genes regulados por la vía de señalización ER.

El subtipo luminal A está asociado con niveles más altos de ESR1, ER y genes regulados por ER, disminución de la proliferación y mejores resultados generales. Los tumores luminales B parecen exhibir niveles reducidos de ESR1, ER y genes regulados por ER, así como una mayor proliferación y un pronóstico relativamente peor. También se han propuesto otros esquemas de clasificación, incluido uno que divide la enfermedad ER+ en cuatro subtipos que se distinguen principalmente por la expresión diferencial de genes relacionados con la proliferación.

Investigaciones recientes sugieren que la distribución de casos luminales, en lugar de formar dos categorías distintas, puede modelarse mejor como un continuo a lo largo del cual los elementos regulados por ER y la proliferación están inversamente relacionados. Este modelo está respaldado por el hallazgo de que las firmas de expresión génica diseñadas para clasificar muestras nuevas por subtipo molecular muestran un desacuerdo sustancial para los casos luminales, lo que implica que los subtipos luminales no son tan distintos como inicialmente. creía. En el esquema propuesto por Perou y colegas, tres subtipos contienen predominantemente casos ER-. El subtipo molecular ERBB2+ generalmente (pero de manera imperfecta) se superpone con los tumores HER2+ definidos por IHC, mientras que el subtipo basal o de tipo basal corresponde en general a la cohorte TN (ER-/PR-/HER2-).

Un subtipo molecular de tipo normal se parece al tejido epitelial normal y puede comprender casos en los que las muestras contienen grandes cantidades de tejido no tumoral. En un esquema alternativo, dos subtipos de ER- se definen por diferentes niveles de expresión del receptor de andrógenos, mientras que los casos de HER2+ no forman un grupo separado, sino que se agrupan según su estado de ER. También se han informado otros subtipos moleculares dentro de la cohorte ER-. Estos incluyen un subtipo bajo en claudina relacionado con el cáncer de mama metaplásico y un resultado deficiente, que muestra similitud con las firmas vinculadas a las células madre y vinculadas a la transición epitelial a mesenquimatosa (vinculada a EMT), y la clase apocrina molecular, enriquecida en tumores ER-/HER2+ y muestra positividad para el receptor de andrógenos y la señalización posterior.

Los cánceres de mama TN se definen necesariamente por la ausencia de marcadores específicos, lo que sugiere que puede existir una heterogeneidad significativa dentro de este grupo. Una investigación de los perfiles de expresión de 587 tumores de mama TN los subdividió en 6 grupos. Estos exhibieron respuestas preferenciales a regímenes quimioterapéuticos específicos, así como expresión diferencial de genes relacionados con el receptor de andrógenos, inmunomoduladores, mesenquimales, mesenquimales y específicos de la base, lo que probablemente refleja varias de las clases discutidas anteriormente.

El agrupamiento por su naturaleza conduce a asignaciones definitivas de tumores a subtipos específicos. Sin embargo, es probable que los tumores individuales muestren combinaciones de características de diferentes subtipos, ya sea debido a la heterogeneidad intratumoral o a un fenotipo mixto de células individuales. Por lo tanto, la naturaleza específica de un tumor puede definirse mejor por su ubicación dentro de un continuo multidimensional, en el que las firmas canónicas que definen el subtipo representan vértices, que por una sola etiqueta. Es importante tener en cuenta que los perfiles de expresión génica derivados del tumor a granel, por definición, deben reflejar un valor promedio de las células encuestadas. No obstante, el hecho de que estos perfiles se correlacionen significativamente con el curso de la enfermedad sugiere que pueden reflejar la propensión de los tumores que exhiben distintos procesos, por ejemplo, proliferación, para dar lugar a subpoblaciones capaces de metástasis.

Heterogeneidad genómica

Se encontró que cada uno de los principales subtipos moleculares estaba asociado con patrones específicos de alteraciones genómicas. Se han identificado seis subtipos genómicos en el cáncer de mama. Cuatro de estos se superponen con grupos definidos por la expresión génica (ERBB2+, de tipo basal, luminal); sin embargo, la cohorte luminal general se segregó de manera imperfecta entre los casos luminal A y luminal B, mientras que dos clases genómicas (amplificador y mixto) contenían tumores de múltiples subtipos definidos por la expresión génica.

Estos resultados sugieren además que las clasificaciones derivadas de la expresión génica pueden no definir completamente el espectro de diversidad presente en los tumores de mama. Ciertos cambios genómicos, por ejemplo, la amplificación del amplicón que contiene HER2, están claramente relacionados con las características moleculares del subtipo de tumor correspondiente. Sin embargo, la medida en que las alteraciones genómicas determinan las características del subtipo tumoral, o si también reflejan parcialmente variaciones en los mecanismos de inestabilidad genómica entre los subtipos, sigue siendo una pregunta abierta. Ha surgido una nueva área para estudiar el comportamiento de los cánceres de mama con el descubrimiento de los microARN (miARN), moléculas cortas de ARN (aproximadamente 22 nucleótidos) que desempeñan funciones en la regulación transcripcional y postranscripcional de la expresión génica.

Los análisis de los perfiles de miARN en el cáncer de mama han determinado que muchos miARN muestran patrones de expresión relacionados con el subtipo molecular, así como con el estado del RE, el grado del tumor y otros procesos relacionados con el tumor. La evidencia experimental ha confirmado que los niveles de miARN pueden desempeñar un papel en la determinación del curso de la enfermedad; por ejemplo, la reexpresión de miRNA-193b, regulada a la baja en derivados altamente metastásicos de la línea celular MDA-MB-231, inhibió significativamente el crecimiento y la diseminación del tumor en un modelo de xenoinjerto de ratón (64). Por lo tanto, el análisis integrado de los perfiles de miARN y ARNm en el cáncer de mama constituye una nueva frontera importante.

Si bien algunos cambios en la expresión de miARN se correlacionan con cambios genómicos o alteraciones locales en las tasas de transcripción primaria, los cambios en la biogénesis general de miARN también pueden ser la base de las alteraciones de los niveles de miARN. Los niveles transcripcionales de los elementos de procesamiento de miARN AGO2 y DICER1 se correlacionan con el estado de ER, el estado de proliferación, el subtipo molecular del tumor y el resultado de la enfermedad, mientras que los niveles reducidos del procesador de miARN Drosha están relacionados con la positividad de HER2.

Muchas de las alteraciones a nivel de ARNm y miARN observadas en el cáncer de mama no pueden atribuirse a cambios genómicos. Es probable que estén relacionados con factores epigenéticos, incluida la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. La metilación del ADN dentro de la isla CpG que contiene ESR1 aumentó en muestras de cáncer de mama ER- en comparación con muestras ER+, lo que sugiere que el silenciamiento de ESR1 inducido por metilación puede gobernar la expresión de ER en algunos casos. Estudios recientes que incluyen muestras de diferentes subtipos moleculares demuestran que los perfiles diferenciales de metilación del ADN característicos subdividen las muestras en múltiples grupos luminales enriquecidos con A y basal-like/ERBB2+.

Curiosamente, se observaron diferencias de supervivencia específicas del grupo de metilación dentro de las muestras luminales A, lo que sugiere que el perfil de metilación captura información adicional más allá del subtipo molecular solo. Diferencias en las células de origen Los patrones de expresión de citoqueratinas específicas (CK) en los subtipos de cáncer de mama molecular luminal y basal se asemejan a los de las células epiteliales luminales normales (que expresan CK8/18) y células madre basales (que expresan CK5/6) de la mama, respectivamente. Por lo tanto, se ha propuesto que estos tumores surgen de diferentes células de origen, y que los tumores luminales surgen de células progenitoras luminales, mientras que los tumores basales se originan del compartimiento de células basales o madre.

Sin embargo, las comparaciones de las firmas transcripcionales de los subtipos moleculares de cáncer de mama con perfiles de expresión génica de subconjuntos de células aisladas de tejido mamario sugieren que diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama pueden surgir de células en diversas etapas de diferenciación a lo largo de la jerarquía epitelial mamaria. Los tumores bajos en claudina muestran perfiles de expresión génica similares a los de las células madre mamarias, mientras que los tumores basales se asemejan a progenitores luminales tempranos o bipotentes. Los tumores ERBB2+ son más similares a los progenitores luminales tardíos, mientras que los tumores luminales son los más cercanos al compartimento de células luminales diferenciadas.

Este esquema se complica un poco por la posibilidad de que las células tumorales se desvíen de su configuración original, perdiendo marcadores específicos de la célula de origen y asumiendo otros (plasticidad epitelial). Un excelente ejemplo de esto es la EMT, en la que las células epiteliales transformadas cambian a un fenotipo mesenquimatoso cuyo perfil de expresión se parece al de las células madre. La EMT se asocia con una mayor motilidad y una mayor invasión. Sin embargo, una vez que llegan a un sitio distante, estas células pueden volver a un fenotipo epitelial luego de interacciones con el micro ambiente local. Tumores de tipos especiales Los principales estudios que informaron sobre la diversidad de subtipos moleculares de cáncer de mama se realizaron utilizando muestras de los subtipos histológicos más comunes, es decir, tumores IDC y ocasionalmente ILC.

Los tumores de tipos especiales, es decir, los casos no IDC NOS, constituyen el 25% de los tumores de mama, generalmente muestran una alta uniformidad con respecto al estado de ER y HER2 dentro de cada tipo y se asocian comúnmente con un buen resultado clínico. El perfil de expresión génica basado en micromatrices de pequeñas cohortes de tumores de mama de la categoría de tipos especiales estableció que los tipos especiales tienden a agruparse dentro de subtipos únicos, mientras que los tumores IDC NOS muestran una variedad de subtipos moleculares. Por ejemplo, los carcinomas tubulares y las muestras de ILC estándar muestran patrones de expresión génica similares y caen en la categoría luminal, mientras que las muestras de ILC pleomórficas se agrupan con tumores apocrinos como miembros del subtipo molecular apocrino molecular no luminal.

Sin embargo, los tumores mucinosos y micropapilares ER+ tienen perfiles de expresión génica distintos de las muestras de IDC (NOS) ER+. Las muestras neuroendocrinas y mucinosas A y B, consideradas entidades histológicamente distintas, se agrupan dentro de la subdivisión luminal, aunque los tumores mucinosos A forman un subgrupo distinto. Curiosamente, otros tumores ER-, incluidos los miembros de los subtipos histológicos adenoide quístico, medular y metaplásico, son muy similares.

En algunos casos, esta homogeneidad probablemente se deba, al menos parcialmente, a las características comunes subyacentes; por ejemplo, la fusión MYB-NFIB se encontró en carcinomas quísticos adenoides (4 de 4 casos), mientras que los carcinomas secretores extremadamente raros albergaban una fusión del gen ETV6-NTRK3 (12 de 13 casos). Estos hallazgos sugieren que las características histológicas que definen a los miembros de tipos especiales reflejan configuraciones moleculares subyacentes específicas, a diferencia de lo que se observa en el caso de los tumores IDC NOS.

Heterogeneidad del micro ambiente

Estudios recientes han demostrado que el curso de la enfermedad no está únicamente relacionado con las características intrínsecas del tumor, sino que las características del micro ambiente local, o estroma, pueden influir fuertemente en el resultado. Las variaciones específicas de cada paciente en la abundancia y el estado de los diferentes tipos de células del estroma, así como la comunicación y la modulación mutua de cada compartimento (tumor y estroma), inducen niveles adicionales de complejidad y contribuyen a la heterogeneidad del cáncer de mama y al curso de la enfermedad.

Los elementos del estroma que contribuyen a esta heterogeneidad incluyen la propia MEC, cuyas alteraciones se han propuesto para contribuir a la tumorigénesis y la respuesta al tratamiento. Un modelo de ratón con un aumento del colágeno tipo I del estroma mostró una mayor formación e invasión tumoral, probablemente a través de un mecanismo dependiente de la integrina β1, mientras que las células mioepiteliales normales, pero no asociadas con el tumor, revirtieron la invasión en células similares al DCIS a través de la síntesis de laminina-1. Si bien las células mioepiteliales suelen estar ausentes en los tumores de mama, es probable que las interacciones descritas anteriormente influyan en las primeras etapas del inicio de la enfermedad y la progresión hacia la malignidad. Las células inmunitarias, los fibroblastos y las células endoteliales también varían en número y tipo entre los diferentes tumores. Un mayor número de macrófagos asociados a tumores se asocia con un mal resultado de la enfermedad, lo que refleja su capacidad para mejorar la invasión de células tumorales. Esto está mediado en parte por un circuito paracrino mutuo que involucra factores de crecimiento producidos por macrófagos que influyen en la migración de células tumorales, como el factor de crecimiento epidérmico, y factores de crecimiento producidos por células tumorales que atraen macrófagos, como el factor estimulante de colonias 1.

Las células T asociadas a tumores pueden tener diferentes efectos, según el estado de activación. Las células T tipo Th1 se asocian con un buen resultado, mientras que las Treg inmunosupresoras se asocian con la progresión del tumor y un mal pronóstico, y la respuesta a la terapia neo adyuvante se correlaciona con cambios en el número de Treg. Además, los factores micro ambientales, incluido el estado de las células T, pueden desempeñar un papel más destacado en la determinación del resultado en los tumores ER- y HER2+, mientras que la proliferación tumoral se correlaciona más estrechamente con el resultado en la enfermedad ER+. Se sabe que los fibroblastos asociados a carcinoma secretan factores promotores de tumores, incluida la quimiocina SDF-1/CXCL12, que promueve la migración de células tumorales al estroma y mejora la angiogénesis mediante el reclutamiento de células progenitoras endoteliales, como así como metaloproteinasas de matriz, que pueden mediar en la degradación de la MEC.

Curiosamente, la manipulación de los fibroblastos del estroma a través de la ablación específica del gen supresor de tumores PTEN, que regula negativamente la Akt quinasa y las vías de supervivencia y proliferación celular, respalda el desarrollo tumoral mejorado de un xenoinjerto tumoral impulsado por Neu/ErbB2. Por el contrario, la ablación específica de fibroblastos del factor de transcripción ETS2 reduce el crecimiento tumoral Neu/ErbB2, lo que demuestra la importancia funcional de las interacciones dependientes de fibroblastos en el resultado de la enfermedad.

La angiogénesis es un paso necesario para el crecimiento tumoral, y la densidad de microvasos tiene un valor pronóstico débil en el cáncer de mama, lo que demuestra que este elemento también se distribuye de forma heterogénea. Por lo tanto, una gama de estados y respuestas micro ambientales potenciales mejora aún más la heterogeneidad del cáncer de mama.

Queda por investigar el espectro completo de estas combinaciones, y la naturaleza y el alcance de sus interacciones individuales con los determinantes intrínsecos del tumor del curso de la enfermedad. Heterogeneidad macro ambientalMás allá de las características del estroma que son específicas del micro ambiente tumoral local, los factores sistémicos también pueden contribuir a la variedad de comportamientos que muestran los tumores de mama. Estos incluyen factores como la edad, el estado menopáusico y las variaciones en el índice de masa corporal (los dos últimos afectan los niveles sistémicos de estrógeno y progesterona; ref), así como el estado inmunológico general.

Por ejemplo, la obesidad se asocia con una mayor recurrencia del tumor y una menor supervivencia, así como con una firma transcripcional del tumor distinta, posiblemente debido a la influencia de los adipocitos circundantes en el tejido tumoral. La forma en que estas variables interactúan con las características micro ambientales locales e intrínsecas del tumor sigue siendo un área de estudio adicional.

Heterogeneidad longitudinal: alteraciones en las características del tumor durante la progresiónDurante mucho tiempo se ha reconocido que las recurrencias del cáncer de mama en forma de metástasis a distancia pueden mostrar características que no coinciden con las del tumor primario.

A nivel genómico, las metástasis pueden presentar cambios adicionales a los observados en el tumor primario, mientras que se han reportado tasas de discordancia que van del 13% al 54% para el estado de RE y del 0% al 32% para el estado de HER2. Es probable que muchas de estas discrepancias se atribuyan a variaciones técnicas en la preparación y análisis de muestras o a artefactos de muestreo (ya que no se evalúa la lesión primaria completa). Sin embargo, las altas tasas observadas sugieren que, de acuerdo con los modelos actuales de heterogeneidad tumoral, las metástasis surgen de subconjuntos de células presentes en el tumor primario; estos subconjuntos no reflejan necesariamente el perfil tumoral general según lo informado por enfoques moleculares o basados en IHC. Por tanto, el tratamiento clínico de la enfermedad debe adaptarse a la naturaleza cambiante y evolutiva del tumor a lo largo del tiempo.

Preferencia diferencial por los sitios de metástasis

Se han informado previamente asociaciones entre los subtipos clásicos definidos por el estado del receptor y los sitios de metástasis a distancia. La enfermedad ER- metastatiza preferentemente a los tejidos blandos y las vísceras (p. ej., pulmones, hígado, cerebro), mientras que la recurrencia a distancia del cáncer de mama ER+ se observa con mayor frecuencia en los huesos, y los tumores HER2+ exhiben una mayor tasa de metástasis cerebrales. Los subtipos de tumores de mama moleculares también muestran espectros distintos de sitios metastásicos preferidos.

Las metástasis cerebrales fueron relativamente más comunes en la enfermedad de tipo basal y ERBB2+, mientras que la recurrencia en el hueso se observó con más frecuencia en los tumores luminales (tanto A como B) y, en menor medida, en los tumores ERBB2+. Sin embargo, el agente trastuzumab que se dirige a HER2 no puede atravesar de manera eficaz la barrera hematoencefálica, lo que podría proteger las lesiones cerebrales HER2+. Se ha sugerido que las similitudes entre las vías activadas dentro de subtipos específicos y aquellas normalmente activas dentro de los sitios potenciales de metástasis pueden ser importantes para determinar los sitios preferidos de propagación a distancia, de acuerdo con el modelo de semilla y suelo propuesto originalmente hace más de un siglo.

Esto sugirió que las metástasis no se dirigen al azar a órganos distantes, sino que surgen preferentemente en aquellos que ofrecen a la célula cancerosa diseminada un entorno apropiado para crecer o que expresan moléculas que respaldan la localización de células tumorales. Estudios recientes demuestran que la expresión de moléculas específicas, incluidos los receptores de quimiocinas, así como claudina-2, CCN3 y tenascina-C, se correlacionan y/o mejoran la metástasis en distintos sitios.

La quimiocina CXCL12 se expresa en la médula ósea, y la expresión de su receptor afín CXCR4 en las células tumorales de mama se correlaciona con un mayor riesgo de metástasis en los huesos. Curiosamente, las líneas celulares seleccionadas para una metástasis mejorada en el hueso muestran una firma transcripcional específica (incluido CXCR4 elevado) que también está presente en subconjuntos de células de la población de células tumorales parentales, lo que sugiere que se forman subpoblaciones de células capaces de metástasis en sitios específicos. parte del espectro inicial de heterogeneidad en el tumor primario. El modelo de semilla y suelo también puede aplicarse al entorno local del tumor primario.

La autosiembra tumoral, en la que se supone que las células que escapan del tumor primario regresan más tarde al mismo sitio anatómico y se concentran en la superficie externa de la lesión, también conduce a una mayor heterogeneidad intratumoral y puede contribuir a la naturaleza poligenómica de muchos tumores. Este modelo respalda una visión de la progresión del cáncer como un proceso que depende de múltiples factores más allá del sitio local de la enfermedad.

El apoyo a este concepto proviene de un estudio que demuestra que los tumores indolentes son inducidos a crecer por la presencia de un tumor en proliferación activa en un sitio anatómicamente distinto, y que esto ocurre a través de la movilización mediada por osteopontina y el reclutamiento de células derivadas de la médula ósea en el estroma. del tumor previamente indolente. De manera similar, el estrógeno circulante puede inducir el reclutamiento de células derivadas de la médula ósea en el estroma de tumores ER- en un modelo de ratón, lo que conduce a la promoción del crecimiento tumoral; el reclutamiento de dichas células mejora aún más la heterogeneidad en el micro ambiente tumoral.

Células tumorales circulantes

En el cáncer de mama, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad local, y las lesiones primarias generalmente se extirpan mediante cirugía antes del desarrollo de metástasis clínicamente detectables. Por lo tanto, la información pronóstica obtenida a través de estudios del tumor primario debe reflejar esencialmente la relación entre las características de este tejido y la probabilidad de que las células con potencial para proliferar en sitios distantes ya se hayan diseminado antes de la resección del tumor primario. Para comprender mejor los elementos que gobiernan la recurrencia, se debe buscar un intermedio entre el tumor primario y las metástasis a distancia. Las células tumorales circulantes (CTC) representan células que ya han escapado del sitio del tumor primario y, por lo tanto, pueden ser un candidato apropiado. Estas células tienen un alto nivel de concordancia (82%-89%) a nivel del estado de HER2 con el tumor primario; sin embargo, las concordancias para el estado de ER y PR son más bajas (41% y 45%, respectivamente).

Estas observaciones sugieren que las CTC pueden actuar como un representante del subconjunto de células dentro del tumor primario capaz de provocar la recurrencia de la enfermedad. Curiosamente, la caracterización de las CTC muestra que las subpoblaciones de estas células están enriquecidas en marcadores de células madre y EMT, lo que sugiere que surgen de subgrupos específicos dentro del tumor.

Se espera que investigaciones adicionales de la correlación entre los marcadores de CTC y los de metástasis a distancia aclaren el origen de las CTC y cómo sus características influyen en el curso de la enfermedad. La identificación de múltiples fuentes de heterogeneidad tumoral tanto a nivel intrínseco como extrínseco del tumor, así como los cambios observados durante la progresión, sugiere que una mejor comprensión del efecto de esta heterogeneidad en el impacto de tratamientos específicos representa una necesidad clínica urgente.

Por lo tanto, es deseable que se tomen medidas dentro de los ensayos clínicos a gran escala para la recolección de suficientes muestras para asignar tumores a combinaciones específicas de clases. Si bien los marcadores para la proteína específica intrínseca del tumor y las características de la transcripción ya se han incluido en la práctica clínica estándar (p. ej., evaluación del estado del receptor basada en IHC) o están comenzando a acercarse a la estandarización (es decir, el clasificador PAM50 de 50 genes para la asignación a subtipos), los ensayos de características micro ambientales quedan fuera del ámbito del uso clínico.

Se realizarán estudios adicionales de grandes cohortes (incluidos los tipos especiales histológicos de tumores) en múltiples niveles concurrentes, incluidos los perfiles integrados intrínsecos del tumor, micro ambientales y macro ambientales, así como análisis de CTC coincidentes y metástasis a distancia y evaluación de la heterogeneidad intratumoral. necesario. En última instancia, esto permitirá el desarrollo de un conjunto completo de clasificadores que, en conjunto, pueden definir un tumor individual por su ubicación en un sistema de coordenadas multidimensional que comprende todas las variables que contribuyen a la heterogeneidad del cáncer de mama.

Dichos esquemas se pueden aplicar luego a muestras de tejido y sangre de ensayos clínicos de terapias específicas, generando un sistema de estratificación mejorado para predecir el beneficio relativo de cada intervención potencial, o combinaciones de las mismas, en un modelo adaptado a la combinación específica de características que definen a un individuo. cáncer. Elementos seleccionados que contribuyen a la heterogeneidad de los tumores de mama Las limitaciones de espacio hacen que sea imposible reconocer adecuadamente todas las contribuciones realizadas en este campo por los muchos individuos y grupos clave que han estudiado en detalle diferentes aspectos de esta área de investigación, y en muchos casos han hecho necesario para remitir al lector a las reseñas.