La enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) provoca una hiperactivación de las células inmunitarias, lo que provoca inflamación pulmonar. Estudios recientes mostraron que COVID-19 induce la producción de factores previamente implicados en el despertar de células de cáncer de mama latentes, como las trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Por lo tanto, la presencia de TNE y de un micro ambiente proinflamatorio puede promover la reactivación del cáncer de mama, aumentando el riesgo de metástasis pulmonar. Se requerirán más estudios para confirmar el vínculo entre COVID-19 y la recurrencia del cáncer. Sin embargo, una mayor conciencia sobre los riesgos potenciales para las pacientes con cáncer de mama con COVID-19 puede conducir a mejores estrategias de tratamiento para prevenir la recaída metastásica. La pandemia del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se está extendiendo en un mundo donde la prevalencia del cáncer está creciendo rápidamente, lo que genera preocupación sobre las posibles interacciones entre las dos enfermedades.
El SARS-CoV-2 recluta proteínas involucradas en la replicación celular, el daño al ADN, el metabolismo y la regulación epigenética que también están implicadas en la patogénesis del cáncer. Al mismo tiempo, la inflamación inducida por COVID-19 puede afectar las células tumorales y su micro ambiente. Los efectos del COVID-19 sobre el cáncer de mama aún se desconocen. Sin embargo, las evidencias emergentes sugieren que COVID-19 puede afectar una etapa particular en el ciclo de vida del tumor representado por las células cancerosas latentes (DCC). Los DCC a menudo sobreviven al tratamiento exitoso de los tumores primarios y se localizan en compartimentos micro anatómicos específicos de órganos propensos a la metástasis, donde pueden residir en un estado de reposo durante un periodo clínicamente asintomático denominado latencia metastásica. En algún momento, los DCC pueden reactivarse en respuesta a señales micro ambientales, como señales inflamatorias o mediadas por el sistema inmunitario, progresando así a una metástasis manifiesta. Prácticamente, todos los pacientes con antecedentes de cáncer pueden albergar DCC. En el cáncer de mama, la comprensión de los mecanismos subyacentes a la latencia y reactivación de las células cancerosas es de vital importancia debido a una ventana particularmente amplia de recurrencia del tumor, que abarca hasta dos décadas después del diagnóstico.
La infección por SARS-CoV-2 induce la muerte de las células epiteliales de las vías respiratorias con la consiguiente liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Los DAMP desencadenan la producción de citoquinas y quimioquinas inflamatorias, reclutando monocitos, neutrófilos y células T para los pulmones. En la fase grave de la COVID-19, la inflamación pulmonar provoca daño alveolar difuso y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Además, las células inmunitarias activadas pueden iniciar un ciclo proinflamatorio que da como resultado inflamación sistémica, co agulopatía generalizada y disfunción multiorgánica.
También se producen alteraciones profundas del sistema inmunitario tras la infección por SARS-CoV-2, incluida una disminución de las células asesinas naturales y las células T en la sangre periférica, y una activación desregulada de monocitos, neutrófilos y macrófagos tisulares. Los neutrófilos activados liberan múltiples productos que dañan los tejidos, incluidas estructuras similares a redes de proteínas y ADN conocidas como trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET atrapan patógenos y proporcionan una alta concentración local de componentes antimicrobianos, pero también crean una barrera física que dificulta el acceso local a las células inmunitarias. Modificaciones en el micro ambiente pulmonar que ocurren durante las fases tempranas y graves de la infección por SARS-CoV-2 y potencialmente involucradas en el despertar de células de cáncer de mama latentes (DBCC). Durante la fase temprana de COVID-19 (izquierda), el SARS-CoV-2 ingresa a los alvéolos pulmonares e infecta las células epiteliales de las vías respiratorias, que sufren muerte celular y liberan patrones moleculares asociados al daño (DAMP).
Los DAMP activan las células vecinas, iniciando una respuesta inflamatoria que en la fase grave de la enfermedad (derecha) da como resultado una sobreproducción de citocinas inflamatorias y el reclutamiento de monocitos, macrófagos y neutrófilos activados. Este último produce trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que contribuyen a la inflamación, el escape inmunitario y la trombosis. Los NET, y posiblemente las citoquinas proinflamatorias, pueden causar el despertar de DBCC, lo que conduce a un crecimiento metastásico y una recaída del tumor.
Varios factores involucrados en COVID-19 pueden desempeñar un papel en el despertar de las células tumorales latentes. La evidencia más sólida apunta a los NET y los neutrófilos, que están emergiendo como actores importantes en la patogénesis de COVID-19. La participación de NET en COVID-19 se propuso por primera vez tras la observación de una intensa infiltración de neutrófilos en los pulmones de pacientes con COVID-19 autopsiados. Luego se confirmó la presencia de NET en pacientes con COVID-19 y se demostró que eran responsables de la inmunotrombosis.
Se ha demostrado que la inflamación pulmonar aguda y los TNE desencadenan, respectivamente, la salida de la latencia de los CCD de mama, lo que lleva a la formación de metástasis. En primer lugar, se demostró que la inflamación pulmonar inducida por el lipopolisacárido bacteriano induce la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) y el despertar metastásico en los CCD de mama. En segundo lugar, se informó que la destrucción de laminina por las proteasas asociadas a NET activa la señalización de integrina en los DCC residentes en los pulmones, lo que induce la proliferación y la metástasis pulmonar.
Por lo tanto, la inflamación pulmonar y la generación de NET que ocurren durante la COVID-19 podrían desencadenar el despertar de los DCC, posiblemente actuando en conjunto con otros factores proinflamatorios (Fig. 1). Entre estos, los niveles elevados de interleucina-6 y otras citocinas proinflamatorias liberadas durante la COVID-19 grave dan como resultado una activación generalizada de NF-κB tanto en células inmunes como no inmunes. La inducción de la activación de NF-κB en nichos premetastásicos puede contribuir al despertar de los DCC tanto directamente al estimular la proliferación de células cancerosas como indirectamente al inducir la formación de un micro ambiente pro-metastásico.
La hipoxia, que surge en la sangre y los tejidos de los pacientes con COVID-19 tras la dificultad respiratoria y la trombosis, es una característica micro ambiental de mal pronóstico de los tumores sólidos. En el cáncer de mama, se ha demostrado que la hipoxia es responsable de la generación de DCC al promover la expresión de genes implicados en la latencia, la resistencia a los medicamentos, la troncalidad y la EMT.
Por lo tanto, los micro ambientes hipóxicos presentes en los pacientes con COVID-19 pueden desempeñar un doble papel en los DCC, por un lado, promoviendo la latencia pero, por otro lado, generando un fenotipo agresivo resistente a los medicamentos que sienta las bases para la recaída tumoral posterior. Finalmente, estudios recientes sobre los resultados clínicos a largo plazo de COVID-19 mostraron una alta incidencia de síntomas persistentes después de la enfermedad aguda.
La posibilidad de que los procesos inflamatorios y/o autoinmunes puedan ser una consecuencia común de la infección por SARS-CoV-2 genera más preocupaciones sobre los riesgos de reactivación de los DCC, que pueden aumentar en micro ambientes crónicamente inflamados. Los estudios clínicos en curso que incluyen una evaluación de los efectos a largo plazo de COVID-19 en pacientes con cáncer aclararán los efectos de COVID-19 sobre el riesgo de recurrencia metastásica pulmonar.
Si se confirma, la asociación entre COVID-19 y un mayor riesgo de metástasis pulmonar puede promover el uso de terapias personalizadas y programas de seguimiento intensificados en pacientes con cáncer de mama anterior. En particular, el uso de agentes antiinflamatorios capaces de interferir con las vías inflamatorias inmunomediadas o la formación de NET podría ser útil para disminuir los riesgos de una recaída tumoral posterior.
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