Cáncer de mama en países de ingresos medios-bajos: anormalidad en el empalme y falta de opciones de tratamiento específicas
El cáncer de mama es una neoplasia maligna común entre las mujeres en todo el mundo. Independientemente de la situación económica de un país, el cáncer de mama supone una carga para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. Los países desarrollados como tienen altas tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de mama. Aunque se observan tasas de incidencia bajas en los países en desarrollo, la tasa de mortalidad va en aumento, lo que implica que los países de ingresos bajos a medianos carecen de los recursos para la detección preventiva para la detección temprana y los recursos de tratamiento adecuados. Las diferencias de incidencia entre países pueden atribuirse a cambios en la exposición a factores de riesgo ambientales, factores de comportamiento y estilo de vida de los diferentes grupos de población.
Las modificaciones genómicas son un factor importante que altera significativamente el perfil de riesgo de la tumorigénesis mamaria. La incidencia del cáncer de mama de aparición temprana está aumentando y la evidencia muestra que la aparición temprana del cáncer de mama es mucho más agresiva que la aparición tardía de la enfermedad; posiblemente debido a la diferencia en las alteraciones genéticas o la biología del tumor.
El empalme alternativo es un factor fundamental en la progresión del cáncer de mama. Desempeña un papel importante en el pronóstico del tumor, la supervivencia y la resistencia a los medicamentos; por lo tanto, ofrece una opción valiosa como diana terapéutica. En esta revisión, se compararán las diferencias en las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de mama en los países desarrollados con los países de ingresos bajos a medios. La revisión también analizará los factores de riesgo ambientales y de estilo de vida, y los mecanismos moleculares subyacentes, las variaciones o mutaciones genéticas y el empalme alternativo que pueden contribuir al desarrollo y nuevos objetivos farmacológicos para el cáncer de mama. El cáncer de mama es un problema importante a nivel mundial.
Es el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres con un estimado de 2. Cada año se diagnostican 1 millón de nuevos casos y representan el 24,2% de todos los diagnósticos de cáncer entre las mujeres. El cáncer de mama representa 1 de cada 4 casos en mujeres a nivel mundial y contribuye al 15% de la mortalidad. El cáncer de mama de inicio temprano es cuando las mujeres menores de 50 años son diagnosticadas con la enfermedad. El cáncer de mama de aparición temprana suele ser agresivo y tiene un mal pronóstico.
En comparación, el cáncer de mama de aparición tardía es menos agresivo y se diagnostica en mujeres de 70 años o más. El riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama difiere según el país y el origen étnico debido a la exposición a los factores de riesgo. El riesgo de por vida varía en comparación con las mujeres en los países en desarrollo. Por ejemplo, el Registro Nacional del Cáncer estima que el riesgo de por vida para las mujeres en Sudáfrica es de 1 en 27.
Probabilidad de desarrollar cáncer de mama
El cáncer de mama es una enfermedad compleja y multifactorial que se atribuye tanto a factores esporádicos como familiares. Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar cáncer de mama incluyen cambios en el entorno y el estilo de vida. Otros factores de riesgo contribuyentes incluyen factores reproductivos y hormonales. En casos familiares o hereditarios, las alteraciones genéticas aumentan el riesgo y juegan un papel vital en el desarrollo de la enfermedad.
Las mutaciones genéticas que pueden surgir inicialmente debido a mutaciones esporádicas pueden transferirse de generación en generación. Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de mama en diferentes países están determinadas por el desarrollo económico del país, los factores ambientales y el origen étnico de la población. Las diferencias entre las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de mama se observan al comparar datos de países desarrollados con países en desarrollo.
Por ejemplo, los países desarrollados muestran una alta incidencia y baja mortalidad de cáncer de mama y, comparativamente, los países en desarrollo muestran una baja incidencia y altas tasas de mortalidad. La falta de concientización y protocolos de detección, el acceso limitado o nulo a centros de diagnóstico en áreas rurales para la detección temprana y los estándares más bajos de las instalaciones de atención médica contribuyen a tasas de mortalidad más altas en los países en desarrollo.
Las tasas de incidencia del cáncer de mama pueden diferir en más de 10 veces entre registros seleccionados. Las tasas más altas ocurren en Europa Occidental y y las tasas más bajas se observan en África y Asia, lo que podría atribuirse a la gran falta de notificación de la enfermedad que refleja una prevalencia falsa; Israel es la excepción que tiene una de las tasas de incidencia más altas del mundo.
Esta revisión multinacional compara el cáncer de mama en países desarrollados como EE. UU. y el Reino Unido con países en desarrollo como Sudáfrica, Brasil, China e India. La revisión se centrará en 1) las diferencias en las tasas de incidencia y mortalidad en estos países, 2) los factores de riesgo que contribuyen al desarrollo del cáncer de mama 3) los mecanismos moleculares y los factores genéticos subyacentes a la enfermedad 4) el empalme alternativo aberrante en el cáncer de mama y 5) desafíos con el diagnóstico y el tratamiento. Incidencia y mortalidad En más de 100 países, el cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia y es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres.
La tasa de incidencia del cáncer de mama es muy alta en Australia/Nueva Zelanda, el norte de Europa (especialmente el Reino Unido,, Finlandia y Dinamarca), Europa occidental y América del Norte. La incidencia del cáncer de mama sigue siendo alta en los países desarrollados en comparación con los países en desarrollo. Aunque, la incidencia en las regiones subdesarrolladas está aumentando y tiene una tasa de mortalidad marginalmente más alta que las regiones desarrolladas. Sudáfrica registra la tasa de incidencia más alta de cáncer de mama en el continente africano. Debido a la urbanización y los cambios en el estilo de vida, la tasa de incidencia está aumentando. Incidencia mundial del cáncer de mama. Tasa estandarizada por edad (ASR) para la incidencia de cáncer de mama que incluye todas las edades. En los Estados Unidos de América, el cáncer de mama es la segunda causa de muerte en mujeres. Las tasas de mortalidad por cáncer de mama son altas en países con recursos limitados.
Es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer entre las mujeres en África. Lo más probable es que esto se deba a la falta de conciencia y al acceso limitado a los centros de salud en las regiones rurales. Los factores de riesgo reproductivos relacionados con la menarquia temprana y la maternidad tardía también contribuyen al aumento de la incidencia en Sudáfrica; sin embargo, esto se observa predominantemente entre la población blanca.
Los expertos informaron una tendencia similar de mayor incidencia en mujeres blancas en Zimbabue, quienes examinaron casos de cáncer de mama entre mujeres en Zimbabue entre 1990 y 1992. Se encontró que la incidencia de cáncer de mama entre la población estudiada era seis veces mayor en mujeres blancas en comparación con mujeres negras. La prevalencia del cáncer de mama es menor en las mujeres negras que en las mujeres blancas; sin embargo, las mujeres negras generalmente desarrollan una forma agresiva de la enfermedad a una edad mucho más temprana.
Estudios recientes muestran que las mujeres negras tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama en etapa tardía y una mayor mortalidad en comparación con las mujeres blancas. Otros factores de riesgo que pueden contribuir a la prevalencia del cáncer de mama en la región subsahariana incluyen tener menos partos, obesidad y estatus socioeconómico. En Uganda y Argelia, la tasa de incidencia del cáncer de mama se ha duplicado en los últimos años. Sin embargo, la tasa de incidencia en estos dos países sigue siendo mucho más baja que en las mujeres negras y otros países occidentales. El cáncer de mama de inicio temprano es más común entre las mujeres negras en Estados Unidos y en el Reino Unido. También se ha observado que el cáncer de mama de inicio temprano es una tendencia común entre las mujeres sudafricanas negras en comparación con otros países de ingresos bajos y medios [26]. Mortalidad mundial por cáncer de mama.
Tasa estandarizada por edad (ASR) para la mortalidad por cáncer de mama que incluye todas las edades. Los países económicamente en desarrollo, como los países africanos, asiáticos y centroamericanos, tienen tasas de incidencia bajas con tasas de mortalidad altas en comparación con países desarrollados como Europa occidental y América del Norte, donde se observan tasas de incidencia altas y tasas de mortalidad bajas. Los países en desarrollo carecen de recursos, tienen poco acceso a programas de detección y prevención del cáncer; estos países también están rezagados en el control de los factores ambientales que contribuyen al desarrollo del cáncer de mama. El acceso al diagnóstico temprano y al tratamiento temprano es vital para reprimir las tasas de mortalidad. Se estima que el 60% de las muertes en todo el mundo atribuidas al cáncer de mama se producen en países económicamente en desarrollo, como Brasil, a pesar de las bajas tasas de incidencia.
El cáncer de mama es el cáncer predominante en las mujeres y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en Brasil. Datos recientes de Brasil muestran que la incidencia de cáncer de mama en las regiones sur y sureste de Brasil es similar a la de los países desarrollados. No obstante, se observan en gran medida diferencias regionales en las tasas de mortalidad.
Tasa de incidencia y mortalidad del cáncer de mama en diferentes países en desarrollo
Al igual que en los países en desarrollo de América del Sur y África, el cáncer de mama se ubica como el principal cáncer en las mujeres y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en Asia. Se ha estimado que el 39% de todos los cánceres de mama diagnosticados a nivel mundial se encuentran en Asia; una cuarta parte (25%) de estas muertes se observan en China. Las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de mama difieren debido a las grandes variaciones en las disparidades socioeconómicas en los países y regiones de Asia.
En un estudio poblacional, la mayor incidencia de cáncer de mama se observó en Pakistán; China tuvo la segunda incidencia más alta de cáncer de mama en Asia, seguida de cerca por India. Al igual que en otros estudios, informaron variaciones importantes en la incidencia del cáncer de mama en Asia; las tasas de incidencia pueden variar hasta 10 veces en Asia. La tasa estandarizada por edad (ASR, por sus siglas en inglés) de cáncer de mama en China varía del 7,9 al 46,6% según el grado de desarrollo económico o urbanización de la región.
Comparativamente, la incidencia media en Europa es de 80,3 en EE. UU. es de 92,9 y la ASR media mundial es de 43,1. Las bajas tasas de incidencia observadas en Asia posiblemente se deban a informes deficientes o diagnósticos insuficientes atribuidos a la falta de atención primaria de salud avanzada. Además, la variación en las tasas de mortalidad entre estos países también es prominente.
Como era de esperar, los resultados de un estudio de población mostraron que la tasa de incidencia aumentó con la edad en China e India para mujeres de edades comprendidas entre los años. No obstante, el riesgo de incidencia disminuyó en mujeres de edades comprendidas entre los años. Para comprender el mecanismo subyacente a la diferencia en el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, es necesario dilucidar los factores que causan alteraciones moleculares que conducen al cáncer de mama. La gestión del riesgo asociado con el cáncer de mama es crucial para la prevención de la enfermedad.
Factores de riesgo asociados al cáncer de mama
La obesidad es la causa modificable más importante de cáncer después del tabaquismo. El sobrepeso y la obesidad se asocian con un alto riesgo de cáncer colorrectal, de mama posmenopáusico y de endometrio, vesícula biliar, páncreas e hígado.
Se cree que el aumento de la prevalencia de la obesidad contribuye a la tasa de incidencia del cáncer de mama. El tejido adiposo influye en el desarrollo del tumor. Los adipocitos y las células inflamatorias secretan adipoquinas y citoquinas que a su vez promueven el desarrollo tumoral. Los lípidos de los adipocitos en el microambiente tumoral favorecen la progresión tumoral y el crecimiento descontrolado. Esto implica que la comprensión de los mecanismos de simbiosis metabólica entre las células cancerosas y los adipocitos puede revelar nuevas posibilidades terapéuticas. Las dietas ricas en grasas y la inactividad física se asocian con un alto riesgo de varios tipos de cáncer.
Los informes indican que la prevalencia de la obesidad y la inactividad física están aumentando en varios países africanos, especialmente en las zonas urbanas. Esto es el resultado de un aumento en el consumo de alimentos ricos en calorías y un uso reducido de energía en las actividades de la vida diaria, lo que está estrechamente relacionado con el cáncer de mama. En África, la obesidad coexiste con una grave escasez de alimentos y problemas de hambre.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) formó una estrategia global para mejorar los patrones dietéticos y la actividad física a través del desarrollo de políticas y programas a nivel nacional, regional y/o comunitario que sean integrales y sostenibles. Esto podría resultar en una disminución del riesgo de cáncer de mama al prevenir la obesidad y se debe alentar a las pacientes con cáncer de mama a realizar actividades físicas. Los factores de riesgo reproductivos están asociados con el cáncer de mama y posiblemente estén mediados por alteraciones en las hormonas sexuales.
La concentración circulante elevada de hormona sexual se asocia con el riesgo de cáncer de mama y se observan niveles altos en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) más alto. Se informa que los niveles circulantes de estrógeno son más altos en mujeres con un IMC más alto en comparación con mujeres con un IMC más bajo. Se ha demostrado que la exposición a largo plazo a los estrógenos eleva el riesgo; sin embargo, una mayor exposición a los estrógenos durante el embarazo tiene una función protectora contra el cáncer de mama. Las mujeres están expuestas a las hormonas ováricas durante toda la vida causadas por el inicio de la menarquia hasta el cese del ciclo menstrual que se produce en la menopausia.
La exposición a estas hormonas confiere ciertos perfiles de riesgo al cáncer de mama. Hay dos posibles mecanismos que respaldan una relación dependiente de la dosis entre las hormonas esteroides ováricas y el riesgo de cáncer de mama. Los niveles de estrógeno natural son el primer mecanismo. Russo y Russo (2006) demostraron que la carcinogenicidad de los estrógenos depende de 3 mecanismos: i) la actividad de la hormona está mediada por receptores, ii) la activación metabólica que está mediada por el citocromo P450 y iii) la inducción de aneuploidía. Estos mecanismos estimulan los efectos genotóxicos directos y, por lo tanto, aumentan las tasas de mutación. Según los informes, el estrógeno es mutagénico a través de un mecanismo genotóxico: la formación de aductos depuradores de estrógeno-ADN. Esto se realiza mediante la reacción de las quinonas de catecol estrógeno con el ADN. El segundo mecanismo puede implicar el efecto estimulador de los estrógenos y la progesterona sobre la proliferación celular en la mama, potencialmente a través de las células madre del tumor mamario.
El estrógeno juega un papel clave para facilitar el desarrollo y la progresión del tejido mamario normal, aunque esta función no se limita solo al tejido mamario sano; el estrógeno también aumenta la proliferación de células mamarias malignas. Además, la progesterona induce la proliferación celular mediante la activación del receptor de progesterona (PR). El exceso de PR contribuye a la malignidad de la mama y promueve el desarrollo de tumores invasivos. En ambos mecanismos, es importante examinar y alterar el factor potencial del estilo de vida que aumenta la exposición hormonal.
La terapia hormonal para la menopausia (THM) se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de mama y se correlaciona con la duración de la terapia. El uso de la terapia de estrógeno más progestina durante menos de tres años no aumenta significativamente el riesgo de cáncer de mama, sin embargo, puede impedir la identificación de las primeras etapas del cáncer de mama. La combinación de THM con estrógeno y progestágeno tiene un riesgo elevado de cáncer de mama en comparación con la THM con estrógeno solo.
Comparativamente, el riesgo de cáncer de mama se reduce en mujeres que usan THM con estrógenos después de la histerectomía. La reducción en el uso de THM se vinculó con la disminución de las tasas de incidencia a principios de la década de 2000, Francia, Australia y el Reino Unido. El alcohol es conocido como el principal factor de riesgo ambiental en todos los tipos de cáncer. Según los informes, una mayor ingesta de alcohol puede aumentar el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con antecedentes familiares de la enfermedad y la ingesta de folato. Con base en la literatura existente, la asociación de la ingesta de folato, dietético o suplementario, con el riesgo de cáncer de mama sigue siendo controvertida; ya que algunos estudios muestran que reduce el riesgo de cáncer de mama, mientras que otros demuestran lo contrario. La ingesta excesiva de alcohol interrumpe la adsorción y el metabolismo del folato y también puede aumentar los requisitos de ingesta de folato.
Como resultado, la hipometilación del ADN y la interrupción de la síntesis de ADN pueden aumentar el riesgo de cáncer debido a la baja ingesta de folato. En un estudio se mostraró la relación directamente proporcional entre el consumo de alcohol y el riesgo de cáncer de mama; también se observó una relación inversamente proporcional entre la ingesta de folato y el riesgo de cáncer de mama. Demostraron que el riesgo de cáncer de mama aumenta con el consumo de alcohol en mujeres japonesas, pero el riesgo se reduce con una mayor ingesta de ácido fólico.
Existe una mayor prevalencia de consumo de alcohol en mujeres de América y Europa en comparación con las mujeres de África y Asia. Estudios provenientes de África muestran una asociación positiva con el consumo de alcohol y un riesgo elevado de cáncer de mama. Alterar la cantidad y la frecuencia del consumo de alcohol puede modificar el riesgo de cáncer de mama asociado.
Fumar es un factor de riesgo bien establecido de muchos tipos de cáncer. Fumar tabaco crea radicales libres que dañan el ADN por daño oxidativo que resulta en tumorigénesis. Varios estudios de cohortes han mostrado evidencia del riesgo asociado con fumar y desarrollar cáncer de mama. Fumar se ha vuelto muy frecuente en los países desarrollados. Se informa que el 16% de todos los adultos son fumadores. Los estudios han investigado el vínculo directo entre fumar y el aumento del riesgo. Se ha demostrado que los fumadores actuales tienen un aumento del riesgo del 16%. Una historia extensa de tabaquismo aumenta el riesgo de un individuo en un 37%. Informes recientes del Reino Unido muestran un mayor riesgo en mujeres con antecedentes familiares de cáncer y tabaquismo. En África, la prevalencia del tabaquismo es baja; se supone que la prevalencia puede aumentar debido a los ingresos disponibles y la adopción de un estilo de vida occidental impulsado por imágenes como las películas que presentan el tabaquismo como una actividad deseable.
La evidencia procedente de la India muestra que la edad media de diagnóstico de los fumadores pasivos es de 46 años, de los cuales el 60,9% eran mujeres premenopáusicas y el 39,1% eran mujeres posmenopáusicas. Por el contrario, las mujeres posmenopáusicas en China tienen un mayor riesgo de cáncer de mama si fuman. Independientemente de la situación económica del país, el tabaquismo es un factor de riesgo mundial. Evitar las prácticas de fumar puede modificar el riesgo de cáncer de mama. La correlación entre el riesgo de cáncer de mama y la exposición a la radiación está bien documentada.
La radiación ionizante se utiliza médicamente para diagnóstico y tratamiento. Existe una alta prevalencia de cáncer de mama en mujeres jóvenes a las que se les ha diagnosticado linfoma de Hodgkin. Estas mujeres jóvenes a menudo requieren radioterapia en el área del pecho. La exposición a la radiación en el área del tórax aumenta el riesgo de cáncer de mama y su prevalencia. La dosis de radiación utilizada para el diagnóstico o la terapia es directamente proporcional al riesgo de cáncer de mama.
La edad es un modificador, ya que las mujeres más jóvenes tienen principalmente un mayor riesgo de cáncer de mama en comparación con las mujeres mayores. Independientemente del sexo, los portadores de la mutación BRCA1/2 son muy sensibles a la radiación. Las mujeres con mutaciones BRCA1/2 que se someten a una mamografía u otro diagnóstico o tratamiento relacionado con la radiación deben proceder con precaución. En consecuencia, la exposición a la radiación es un factor que desempeña un papel en el aumento del riesgo de cáncer de mama. Si bien las mutaciones del cáncer de mama pueden ocurrir esporádicamente, existe un fuerte componente hereditario o familiar. De todos los casos de cáncer de mama, el 15-25% tiene antecedentes familiares de cáncer de mama y alrededor del 10% son hereditarios, con un riesgo considerablemente mayor en las portadoras de la mutación BRCA1/2. BRCA1 y BRCA2 son genes de alta penetrancia con un riesgo a lo largo de la vida del 40-70% y del 20-57%, respectivamente.
Las mutaciones en otros genes de reparación del ADN también confieren un riesgo que puede ser bajo, moderado o alto. Los antecedentes familiares son un importante factor de riesgo de cáncer de mama. Para las mujeres con antecedentes familiares de la enfermedad, el riesgo aumenta al doble con un familiar de primer o segundo grado que tiene cáncer de mama. El riesgo asociado aumenta 3,5 veces cuando dos o más familiares de primer grado tienen cáncer de mama.
La obtención de una historia familiar completa es imprescindible para evaluar el riesgo del individuo. Los cánceres de mama hereditarios generalmente tienen una edad temprana en el momento del diagnóstico. La susceptibilidad genética representa alrededor del 12-25% de los cánceres de mama de aparición temprana. La susceptibilidad genética está representada en parte por los antecedentes familiares. Para comprender completamente la etiología de la enfermedad en mujeres jóvenes, las exposiciones exógenas deben estudiarse junto con los factores genéticos.
Entre las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, la reducción del consumo de alcohol y el aumento de la ingesta de folato pueden reducir el riesgo de cáncer de mama; esto sugiere que existe una asociación entre los factores de riesgo ambientales y los factores genéticos. Algunas mutaciones genéticas son esporádicas, lo que sugiere exposición a carcinógenos que finalmente resultan en cáncer de mama. Dado que los factores ambientales pueden causar o modificar alteraciones genéticas para aumentar el riesgo de cáncer, ciertos factores ambientales (consumo de alcohol, tabaquismo, etc.) que se sabe que causan cáncer de mama pueden evitarse para disminuir el riesgo de enfermedad.
África es una población poco estudiada con una composición genética única. Un número limitado de estudios en África, en comparación con y el Reino Unido, han informado sobre mutaciones recurrentes y nuevas en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama. Estudios sudafricanos anteriores informaron mutaciones de la línea germinal en BRCA1 en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama familiares. Según los criterios de selección de pacientes, estos resultados difieren enormemente. Mediante el cribado de 52 familias sudafricanas con antecedentes de cáncer de mama hereditario, los especialistas identificaron una gran disposición genómica en el gen BRCA1 en 1 familia.
Al utilizar un método de secuenciación de próxima generación más sensible, los expertos identificaron un 12,8% de mutaciones en BRCA1/2 en una cohorte sudafricana de una cohorte de cáncer de mama joven o triple negativo. En China, la prevalencia de las mutaciones BRCA1/2 oscila entre el 8 y el 13,5% en los cánceres de mama familiares. En pacientes con cáncer de mama de aparición temprana, los datos son relativamente similares a los de pacientes con cáncer de mama familiar, oscilando entre el 8,7 y el 11,4%.
La prevalencia del cáncer de mama familiar y de inicio temprano estuvo en el rango de 2,9-28% y 2,8%, respectivamente, en la India. En comparación con China, India tiene una prevalencia más alta de mutaciones BRCA1/2 en los cánceres de mama familiares y una prevalencia mucho más baja en el cáncer de mama de aparición temprana. En los países desarrollados, las pruebas genéticas se ofrecen después del asesoramiento genético de las personas de alto riesgo. En, la tasa de pruebas genéticas BRCA1/2 ha aumentado drásticamente. El Reino Unido tiene una prevalencia del 20% de mutaciones deletéreas BRCA1/2 positivas. Europa es el hogar de la mayoría de la población judía Ashkenazi donde el efecto de la mutación fundadora BRCA1/2 está ampliamente descrito, esto es evidente en pacientes judíos Ashkenazi de bajo y alto riesgo. Además, se observa un efecto recurrente regional en Europa y podría sumarse al aumento de la prevalencia de las mutaciones detectadas.
La evaluación del riesgo genético antes de la detección es esencial para categorizar a los pacientes de riesgo relativamente alto y bajo, como antecedentes familiares, ascendencia Ashkenazi y enfermedad mamaria benigna. Mecanismos moleculares del cáncer de mama Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de mama están dictadas por el perfil biológico y el subtipo molecular del tumor. Esto se puede determinar mediante análisis inmunohistoquímicos y genéticos. Descifrar los subtipos moleculares del tumor es beneficioso para evaluar las opciones de tratamiento y para el pronóstico.
Varios cánceres de mama están asociados con un componente hereditario. Por lo tanto, se recomienda el análisis genético para pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad, entre otros criterios importantes. Varios genes de reparación del ADN están asociados con la carcinogénesis de mama. Estos genes mutados conducen a modificaciones de proteínas en tumores de mama; proteínas como BRCA1/2, c-Met, STAT3 y p53. Las mutaciones genéticas pueden ser diversas según las etnias, así como las diferencias en la exposición a los factores de riesgo ambientales del cáncer de mama en diferentes países. A continuación se detalla un breve resumen del papel que juegan algunas proteínas importantes en el cáncer de mama. Estas proteínas pueden servir como dianas para el desarrollo de fármacos en el futuro, así como marcadores de diagnóstico y pronóstico. Los genes supresores de tumores, BRCA1 y BRCA2, están estrechamente relacionados con el cáncer de mama y desempeñan un papel vital en el mantenimiento de la estabilidad genómica, las vías de reparación del ADN y la regulación transcripcional.
La interacción de las proteínas BRCA1 y BRCA2 con las proteínas de recombinación de la familia de proteínas Rad es vital en la vía de respuesta al daño del ADN. Tanto las proteínas BRCA1 como las BRCA2 forman un complejo con la proteína RAD51 para facilitar la reparación de roturas de doble cadena (DSB) por recombinación homóloga (HR) sin errores. La regulación de la reparación del ADN de roturas monocatenarias (SSB) y DSB, y la recombinación del ADN está regulada por la interacción fundamental entre la interacción BRCA2 y RAD51. En respuesta a los DSB de ADN, BRCA1 y RAD51 se co-localizan en el sitio del daño formando un foco nuclear. Los defectos en BRCA1/2 causan fallas en la formación de focos de proteína RAD51.
Los defectos en la vía de reparación de HR y los tumores mutados en BRCA se muestran por la ausencia de focos RAD51 en el núcleo que actúa como biomarcador. Los defectos en los genes BRCA1/2 o la expresión reducida de sus proteínas por la metilación del promotor BRCA1 inducen una reparación defectuosa del ADN que contribuye a la inestabilidad genética, las irregularidades del ciclo celular y una mayor probabilidad de cáncer.
Representación esquemática de la vía BRCA. BRCA1/2 interactúa con numerosas proteínas en respuesta al daño del ADN. Un BRCA1/2 mutado puede provocar una inestabilidad genómica que provoque cáncer. Además de los DSB, la acumulación de SSB puede ser letal. Las SSB se reparan principalmente mediante la reparación por escisión de base, una vía de reparación que contiene enzimas cruciales llamadas poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP). Las PARP constituyen una familia de enzimas que intervienen en la reparación por escisión de bases. Los SSB activan PARP1 y PARP2 para ayudar en la reparación. Un PARP1 defectuoso puede sustentar la acumulación de SSB que se convierten en DSB durante la replicación o reparación. Esto induce la formación de los focos nucleares RAD51 debido al aumento de DSB de ADN para ser reparados por la vía HR.
Hay evidencia que demuestra que los tumores con deficiencia de BRCA son hipersensibles a los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP en células deficientes en BRCA puede provocar la acumulación de lesiones en el ADN que se repararían de manera inadecuada y conducirían a la apoptosis. Con base en esta teoría de los inhibidores de PARP, es probable que sea un fármaco candidato para uso clínico para combatir los cánceres de mama que tienen BRCA1/2 mutado.
Mecanismo de inhibidores de PARP y letalidad sintética selectiva de tumores. La ocurrencia concomitante de mutaciones de línea germinal BRCA1/2 y tumores triple negativos es prominente y se asocia con cáncer de mama bilateral. Un número significativo de pacientes triple negativos son portadores de la mutación BRCA1 y es más probable que tengan un tumor de mayor grado. Esta tendencia se observa predominantemente en pacientes con cáncer de mama de aparición temprana. También se propone que los factores ambientales juegan un papel importante en la alteración de BRCA en el cáncer de mama/ovario.
La pérdida de función en el gen BRCA1 parece ocurrir mucho antes que en el gen BRCA2. Esta pérdida de función de BRCA1 se correlaciona con un riesgo más temprano de cáncer de mama y el riesgo es más prominente en el cáncer de ovario. Atestiguando que la sensibilidad de las mutaciones BRCA y el tabaquismo tienen un efecto adictivo dependiente de la dosis en la menopausia más temprana.
Según los informes, la proteína c-Met se identificó en 1991 como un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), una proteína conocida anteriormente por promover el crecimiento de hepatocitos en cultivo [118,119]. La desregulación de la señalización de c-Met se ha encontrado en varias lesiones premalignas como pulmón, mama, estómago, faringe, colon y recto y cuello uterino. En el cáncer de mama, la sobreexpresión de c-met se asocia con tumores de mayor grado, tamaño tumoral grande y metástasis. La sobreexpresión de c-met está estrechamente relacionada con los tumores triple negativos. Esto convierte a c-met en un objetivo potencial para nuevos medicamentos contra el cáncer de mama, en particular el fenotipo triple negativo que carece de terapia dirigida. c-Met es un precursor de 170 kDa que sufre una escisión proteolítica que conduce a la generación de una subunidad α de 50 kDa y una subunidad β de 145 kDa.
La subunidad α extracelular se adhiere a la subunidad β mediante un enlace disulfuro. La parte intracelular tiene tres dominios, una región de membrana yuxta que tiene una función de quinasa degradada después de la fosforilación de Ser 975; un dominio catalítico que contiene los residuos Y1234 e Y1235 y un sitio de acoplamiento carboxilo terminal multifuncional. HGF es el ligando agonista de mamíferos conocido para c-Met. La unión del ligando HGF a c-Met da como resultado que el receptor experimente la autofosforilación de los residuos Y1234 e Y1235 en el dominio quinasa.
Además, los residuos de tirosina, Y1349 e Y1356, se fosforilan, lo que permite la unión de moléculas adaptadoras, incluida la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento, el aglutinante 1 asociado a la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento y la proteína transformadora que contiene el dominio Src-homology-2 (SHc). Esto conduce a la facilitación de la señalización aguas abajo a través de varias vías y estas vías regulan la proliferación celular, la motilidad, la migración, la invasión y la tubulogénesis. Los mecanismos de señalización de c-Met en el cáncer de mama pueden ser a través de mutación genética, amplificación de genes, señalización autocrina, señalización paracrina y fosforilación (actividad de c-Met). Se justifica una mayor investigación de c-met para identificar las interacciones de proteínas que podrían conducir a la causa del cáncer de mama.
Además, los inhibidores de c-met podrían revertir la función de c-met sobreexpresada. El transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) es una familia de factores de transcripción que integran la señalización de citoquinas y factores de crecimiento para regular transcripcionalmente algunos procesos celulares. STAT está implicado en la iniciación y progresión del tumor. Uno de la familia STAT, STAT3 se activa de forma anómala en el 70% de los cánceres de mama. Sin embargo, STAT3 se asocia con tumores triple negativos que carecen de la expresión de los receptores de estrógeno (ER), progesterona (PR) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)/neu. STAT3 ha sido ampliamente investigado por su interacción con las características del cáncer, la evidencia revela un papel importante de STAT3 en la apoptosis, la angiogénesis, la proliferación celular, la respuesta inmune y la metástasis en el cáncer de mama.
Salud Digna para Todos 