Las TNBC escogen mujeres jóvenes y su beso es, lamentablemente, mortal en la mayoría de los casos. Actualmente, hay pocos datos escasos disponibles en la literatura sobre los orígenes de TNBC. El mimetismo vasculogénico detectado en los TNBC parece estar determinado por una población de células CD133+ y puede ser estimulado por diferentes agentes farmacológicos como el sunitinib. A pesar de que los TNBC no suelen hacer metástasis a través de las vías linfáticas, los TNBC pueden caracterizarse por invasión linfática y por un aumento de la densidad microvascular linfática. Si el tratamiento de los TNBC depende del perfil molecular del tumor, se puede postular la misma afirmación para la metástasis de TNBC. Si las metástasis tienen un fenotipo similar al del tumor primario sigue siendo un enigma. Por lo tanto, la pregunta: ‘¿Podría TNBC estar sujeto a una estrategia terapéutica estandarizada y aceptada unánimemente o es estrictamente dependiente de la subclase?’ queda por investigar más a fondo.
EL CONCEPTO EMERGENTE DEL CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO
Los cánceres de mama se asocian comúnmente con una alta incidencia y una alta tasa de mortalidad en la población femenina en todo el mundo. Sin embargo, a nivel microscópico y molecular, el cáncer de mama no es una enfermedad homogénea, por lo que es objeto de numerosos estudios en curso.
La heterogeneidad molecular del tejido mamario normal ha sido previamente documentada y ha perfilado los diferentes perfiles moleculares de células epiteliales y no epiteliales responsables de la existencia de varios tipos moleculares de carcinomas de mama, ya caracterizados. Desde la clasificación histopatológica hasta la clasificación molecular, el cáncer de mama se ha redefinido constantemente para garantizar un mejor manejo de la paciente. Se afirmó que la caracterización mínima del cáncer de mama era una “situación que había durado un siglo”, hasta que “se ha producido una revolución silenciosa para que en los tiempos modernos el cáncer de mama se caracterice por su heterogeneidad molecular y clínica”.
Hace más de quince años, basándose en el análisis de genes, fueron los primeros en describir los tipos moleculares del cáncer de mama. El cáncer de mama se clasificó en relación con las características moleculares del epitelio mamario, a saber: receptor de estrógeno positivo (ER+)/tipo luminal, tipo basal, receptor tirosina quinasa positivo (erb-B2+) y mama normal. La mayoría de los cánceres de mama triple negativos (TNBC) se incluyeron en el subtipo de tipo basal. Complementariamente al estudio mencionado anteriormente, han identificado cinco tipos moleculares principales, que incluyen el subgrupo de tipo basal, el que sobreexpresa ErbB2, dos de tipo luminal y uno de tejido mamario normal. Se ha afirmado que los diferentes tipos moleculares de cáncer de mama tienen distintos mecanismos moleculares y actúan como entidades biológicamente distintas que requieren un manejo terapéutico diferente.
Además, el examen de los portadores de BRCA1 condujo a la afirmación de que este genotipo particular favorece la aparición de tipos de tipo basal. El análisis de supervivencia reveló un mal pronóstico en pacientes diagnosticados con tipo basal, mientras que los dos grupos ER+ mostraron un resultado variable. Si los TNBC pueden o no estar completamente incluidos en el carcinoma de tipo basal siguió siendo una hipótesis controvertida hasta que se señaló el hecho de que este tipo molecular a menudo, pero no siempre, es un cáncer de mama de tipo basal.
Además, un estudio reveló que la mayoría de los TNBC exhiben un fenotipo basal y la mayoría de los cánceres de mama de tipo basal muestran un perfil triple negativo, aunque las dos entidades no están relacionadas. El TNBC se ha caracterizado por exhibir un perfil negativo para los tres marcadores utilizados en la clasificación molecular del cáncer de mama, ER-/receptor de progesterona negativo (PR-)/receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-).
Aunque se diagnostica con menos frecuencia, se sabe que este tipo molecular es muy agresivo y parece ser más común en la población femenina más joven, y especialmente en las mujeres negras.
CARACTERIZACIÓN PATOLÓGICA Y MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO
Como entidad molecular distinta, los TNBC parecen ser bastante heterogéneos a nivel histopatológico. Con frecuencia muestran características de carcinomas ductales invasivos, aunque también se encuentran características metaplásicas, medulares y apocrinas. Además, los TNBC pueden presentarse como lesiones quísticas adenoides, carcinomas histiocitoides e incluso como carcinomas lobulillares invasivos. Una cantidad relativamente grande de cánceres de mama que no presentan un fenotipo basal parecen tener un perfil triple negativo.
Por lo tanto, desde un punto de vista morfológico y molecular, TNBC de alguna manera puede clasificarse en cuatro categorías principales que incluyen los subtipos de tipo normal y apocrino. Parece que algunas características histopatológicas del cáncer de mama, como el carcinoma lobulillar pleomórfico y el carcinoma ductal-lobulillar mixto, exhiben un perfil molecular triple negativo. Además, la mayoría de los carcinomas invasivos que se desarrollan a partir de áreas de adenosis microglandular son, de hecho, tumores triple negativos. Estudios recientes han demostrado que los carcinomas metaplásicos suelen ser TNBC [14]. Se sabe que los carcinomas metaplásicos son enfermedades raras y agresivas de la mama que generalmente se diagnostican en el grado 3 y, al igual que los TNBC, no tienen pautas terapéuticas específicas.
Las características histopatológicas de los TNBC incluyen un alto grado nuclear, aumento de la actividad mitótica, alta relación nuclear-citoplasmática y tasa acelerada de proliferación tumoral, aunque un bajo porcentaje de TNBC ha mostrado características de bajo grado. Tanto los TNBC de grado alto como de grado bajo muestran diferentes características moleculares y están asociados con translocaciones cromosómicas específicas que conducen a complejos procesos de fusión de genes.
Si las características histopatológicas de los TNBC son heterogéneas, su presentación molecular es aún más controvertida. El término cáncer de mama triple negativo parece algo obsoleto, mientras que cáncer de mama triple negativo parece ser más apropiado. Los diferentes tipos de TNBC incluyen el subtipo de expresión basal, la mutación p53 asociada a TNBC, el subtipo de alta inestabilidad genómica, TNBC que asocian la activación de la vía de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) y el TNBC no basal o p53 de tipo salvaje. Además, los TNBC a veces se asocian con mutaciones genéticas, además de p53 y BRCA1, como alphaB-crystallin. Las características moleculares de los TNBC varían en el caso de los portadores y no portadores de mutaciones genéticas asociadas.
Los pacientes con TNBC asociados con mutaciones en BRCA1 muestran características clinicopatológicas similares a las de los pacientes diagnosticados con otros tumores con mutaciones en BRCA1. Parece que los TNBC esporádicos, así como los tumores de fenotipo basal, están estrechamente relacionados con la disfunción de BRCA1, que está muy implicada en el desarrollo y la progresión de esta enfermedad. También se ha afirmado que el comportamiento agresivo de los TNBC puede estar relacionado con la senescencia celular y la autofagia citoprotectora que pueden potenciar el fenotipo maligno de esta enfermedad.
Han demostrado que TNBC se caracteriza por una amplia gama de mutaciones genéticas, como la amplificación del oncogén de mielocitomatosis (MYC) y alteraciones de la proteína tumoral p53 (TP53), Aurora quinasa A (AURKA) y receptor de dominio de inserción de quinasa (KDR). Además, parece que los TNBC que exhiben características de tipo basal generalmente se asocian con la mutación MYC.
Además, la fosfatasa 4 de doble especificidad (DUSP4), con efecto inhibitorio sobre la proliferación, migración, invasión y crecimiento celular en los TNBC, está infraexpresada o ausente. Las mutaciones genéticas que ocurren en los TNBC pueden estar asociadas con diferentes cambios histopatológicos, como fibrosis e inflamación, como se ha demostrado en los TNBC que sobreexpresan el receptor tipo toll 9 (TLR9). Un aspecto que no puede pasarse por alto en la práctica médica es que los TNBC son tumores poco diferenciados, lo que dificulta el diagnóstico de rutina. Además, las metástasis derivadas de TNBC son difícilmente reconocibles y primero se consideran metástasis de origen desconocido.
El establecimiento de un panel de marcadores con uso clínico para el diagnóstico adecuado de metástasis de TNBC es todo un desafío. Se han demostrado que los TNBC suelen mostrar un perfil negativo para la mayoría de los marcadores de origen mamario. Sin embargo, los autores encontraron una citoqueratina 7 (CK7) focalmente positiva que era heterogénea. Según varios autores, la proteína inducida por prolactina (GCDFP-15) y la mamaglobina (MAM) parecen tener una utilidad limitada en los TNBC, y la mayoría de estos tumores muestran un perfil negativo para cualquiera de los marcadores. La proteína 3 de unión a GATA de factores de transcripción (GATA-3) parece ganar terreno en el diagnóstico de TNBC primarios y sus metástasis, aunque se requieren más pruebas de este marcador.
Durante mucho tiempo, los TNBC y los carcinomas de mama de tipo basal (BLBC) se han considerado entidades moleculares superpuestas, asociadas con un mal pronóstico y un comportamiento agresivo. Los BLBC muestran una expresión positiva de citoqueratina 5/6 (CK5/6) o receptor del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGFR1), citoqueratina 14/17, caveolina 1 y 2, ciclina-D1, P-cadherina y se caracterizan por mutaciones en el gen p53. La discriminación entre BLBC y otros tipos moleculares de cáncer incluidos en el grupo TNBC se basa en el perfil de expresión génica de los carcinomas de tipo basal, que es similar a la capa mioepitelial basal de las células mamarias normales.
Este perfil inmunohistoquímico está respaldado por un estudio donde las muestras de cáncer de mama se clasificaron en grupos basales y normales según su expresión de CK5/6 y EGFR [32]. Además, han clasificado muestras de cáncer de mama felino según las expresiones de ER, PR, HER2, CK5/6 y EGFR en TNBC y BLBC. Los BLBC se destacan como entidades moleculares distintas y se distinguen del tipo apocrino molecular (receptor de andrógenos (AR) positivo y/o grupo positivo para GGT-1), tipo claudin bajo (claudin 3-, claudin 4- o claudin 7- negativo y/o grupo E-cadherina negativo), tipo mixto (características moleculares de más de dos tipos) y tipo nulo (que no muestra ninguna de las características mencionadas anteriormente).Han demostrado que los tipos de TNBC que tienen un perfil de CK5/6(-)/AR(-)/p53(+) son los de peor pronóstico. Parece que CK5/6 junto con el índice de proliferación tumoral (Ki-67), el estado de los ganglios linfáticos y el tamaño del tumor es un factor pronóstico independiente en los TNBC. El estado de tipo basal se considera un parámetro importante de la respuesta patológica completa (pCR) a la quimioterapia neoadyuvante en los TNBC localmente avanzados.
Como ha sido declarado, BLBC es un patrón de enfermedad intrínsecamente y biológicamente más agresivo incluso afirmar que el enfoque del cáncer de mama debe considerar estratificar a los pacientes en función de los perfiles de expresión génica de tipo basal (BL) frente a los no basales (no BL), que parece ser la principal diferencia biológica observada en pacientes con TNBC. Queda por estudiar más a fondo si los BLBC deben o no representar el parámetro principal para la estratificación de los pacientes en los TNBC. Sin embargo, lo cierto es que este tipo molecular se asocia significativamente con marcadores de mal pronóstico como el p53 y el factor asociado a la hipoxia (CA9) y también muestra varias anomalías del gen BRCA.
¿EL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO ES UNA SENTENCIA DE MUERTE?
Los TNBC suelen diagnosticarse en la población femenina más joven, menor de 50 años, con una incidencia que oscila entre el 10% y el 17% o entre el 10% y el 24% según diferentes estadísticas. El 10% de los TNBC diagnosticados se caracterizan como de grado I, aunque algunos trabajos científicos afirman que esta enfermedad no tiene presentación de grado I. Como un tipo molecular agresivo, los TNBC presentan una alta tendencia a la metástasis y los pacientes tienen un mayor riesgo de recaída en comparación con otros tipos moleculares. Parece que los sitios más comunes de recurrencia del TNBC son los pulmones y el cerebro. Junto a su heterogeneidad molecular, el mayor obstáculo en el tratamiento de esta enfermedad lo representa el hecho de que carece de una diana terapéutica debido al perfil negativo para PR, ER y HER2. El pronóstico del paciente, la supervivencia y la respuesta a la terapia dependen de la presentación clínica y patológica de esta enfermedad y se sabe que es mala en general. Las vías de propagación de las células malignas son bastante variables, por lo que no se ha encontrado relación entre el TNBC y el estado de los ganglios linfáticos, solo en un bajo porcentaje de casos. Por el momento, no existe en la práctica clínica ninguna terapia dirigida aprobada para el TNBC, aunque un gran número de fármacos están sujetos a estudios de investigación y ensayos clínicos. La terapia estándar para este tipo molecular de cáncer incluye agentes como taxanos, antraciclinas y ciclofosfamida y es similar a otros cánceres de mama HER2-. Otras estrategias terapéuticas incluyen el uso de inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (inhibidores de PARP), inhibidores de EGFR, inhibidores de la quinasa de la familia Src y antiandrógenos.
En un bajo porcentaje de cánceres de mama triple negativos, se activa la vía PI3K/AKT/mTOR, lo que lleva a la hipótesis de que la inhibición de la vía de señalización PI3K puede garantizar un tratamiento adecuado para pacientes diagnosticados con tipos de receptor de andrógenos (LAR) mesenquimatoso y luminal de TNBC. Además, las sales de platino parecen ser una opción terapéutica emergente en los TNBC. Estudios experimentales han demostrado los beneficios de la terapia basada en sales de platino, especialmente en pacientes que presentan mutaciones BRCA1/BRCA2 y en aquellos con diferentes inestabilidades genómicas de TNBC.
A pesar de su comportamiento agresivo, el TNBC parece estar entre los pocos tipos moleculares de cáncer de mama que están asociados con una alta densidad de la población de linfocitos. Parece que los linfocitos infiltrantes de tumores poseen la capacidad de mejorar la respuesta de los pacientes a los agentes quimioterapéuticos. Los TNBC se diagnostican con frecuencia cuando alcanzan el grado III, son tumores de gran tamaño y suelen asociarse a patrones metastásicos específicos. Varios estudios han identificado una amplia gama de factores de riesgo para los TNBC, además del origen afroamericano y la edad joven del paciente. Estos factores de riesgo se superponen con los del cáncer de mama en general, a saber, edad temprana en el momento de la menarquia, edad temprana en el momento del primer parto, alta paridad, ausencia o menor duración de la lactancia materna y obesidad abdominal.
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